In Saw II: Flesh and Blood keert de zieke geest Jigsaw terug met zijn gruwelijke en verknipte ideeën. De game vertelt een compleet nieuw verhaal dat zich afspeelt tussen de tweede en derde film. Spelers gaan aan de slag met de verwarde zoon van detective Trapp, Michael. Zijn vader is vermoord door de geflipte Jigsaw, wiens stem net als in de films door Tobin Bell ingesproken wordt.

Nog voor Michael de klap van zijn vaders dood kan verwerken, komt hij oog in oog met de moordenaar te staan en dreigt hij zelf het volgende slachtoffer te worden. Om te overleven moet hij verschillende macabere puzzels oplossen. Ook moet hij de handlangers van Jigsaw van zich afhouden.